Специалисты

Статья опубликована в журнале РМЖ, Ревматология №6 2015 год.

Возможности оптимизации терапии остеоартроза с использованием трансдермальной формы глюкозамина сульфата (крем Хондроксид® Максимум)

(данные многоцентрового открытого рандомизированного клинического исследования)

Шостак Н.А.1, Правдюк Н.Г.1, Клименко А.А.1, Кондрашов А.А.1, Шеменкова В.С.1, Егорова В.А.1

Городская клиническая больница № 1 им. Н.И.Пирогова (кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России), Москва 1

Введение

Остеоартроз (ОА) - хроническое мультифакториальное заболевание суставов, являющееся основной причиной боли и нарушения трудоспособности во многих странах мира. В 25% случаев обращение пациента к врачу первичного звена связано с ОА1. По частоте поражения гонартроз занимает одну из лидирующих позиций. Высокая распространенность данной патологии определяет ее социальную значимость и необходимость совершенствования подходов к лечению. Современный арсенал лекарственных средств c различной эффективностью, стремление повысить приверженность больного к лечению, ставит перед врачом нелегкую клиническую задачу по выбору оптимального способа терапии.

В развитии ОА ключевую роль играют нарушения метаболизма хряща, воспаление и изменения субхондральной кости. Воспалительный процесс затрагивает практически все структуры сустава с формированием хондрита, синовита и остеита. Хронический воспалительный процесс в синовиальной оболочке способствует изменению метаболизма хондроцитов и нарушению баланса между анаболическими и катаболическими процессами с преобладанием последних. В основе нарушения метаболизма хряща лежат количественные и качественные изменения протеогликанов – белково-полисахаридных комплексов, обеспечивающих стабильность структуры коллагеновой сети, которая является основой хрящевого матрикса. В настоящее время активно дискутируются и вопросы первичности изменений субхондральной кости и ее роли в патогенезе ОА.

Ранняя стадия ОА характеризуется набуханием и разволокнением коллагенового каркаса. Далее в хряще нарастают процессы деградации с разрушением протеогликанов протеазами, что приводит к истончению и размягчению хряща в местах максимальной нагрузки. На поздних стадиях происходит фрагментация хряща. Растрескивание хряща приводит к его изъязвлению с обнажением подлежащей субхондральной кости и отделением фрагментов, которые поступают в полость сустава в виде детрита. При истонченном хрящевом покрове распределение давления между суставными поверхностями становится неравномерным. Это ведет к локальным перегрузкам, появлению участков остеосклероза, субхондральных кист и возникновению остеофитов.

Традиционно терапия ОА включает три основные задачи: механическая разгрузка пораженных суставов, купирование воспаления и предотвращение прогрессирования заболевания. Комплексное лечение ОА на современном этапе требует комбинированного использования нефармакологических, фармакологических и, при необходимости, хирургических методов. Фармакотерапия включает применение симптоммодифицирующих препаратов быстрого действия (парацетамола, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)) и симптоммодифицирующих препаратов замедленного действия. Для лечения ОА активно используют локальные (топические) средства, содержащие НПВП, капсаицин. Аппликационная терапия подразумевает применение лекарственных веществ с созданием в месте нанесения терапевтической концентрации препарата в тканях, обуславливающей противовоспалительный и обезболивающий эффекты. При развитии реактивного синовита используется внутрисуставное введение глюкокортикоидов. Симптоммодифицирующие препараты замедленного действия (хондроитин, глюкозамин, экстракты сои и авокадо, диацериин, гиалуроновая кислота) оказывают влияние на боль, воспаление, улучшая метаболизм хрящевой ткани.

За последние 10 лет во всем мире проведено около 100 исследований, результаты которых подтверждают эффективность и безопасность применения глюкозамина сульфата в лечении ОА. Глюкозамин (ГА) является моноаминосахаридом, в организме он синтезируется из глюкозы посредством гексозаминного биосинтетического пути. В фармацевтической промышленности выпускается в виде глюкозамина сульфат (ГС) и глюкозамина гидрохлорид (ГГ). Прием препаратов восполняет эндогенный дефицит глюкозамина, стимулирует синтез протеогликанов и гиалуроновой кислоты. После перорального приема ГС подвергается диссоциации в желудке с последующим поступлением свободного ГА в кишечник. Биодоступность ГС при приеме внутрь составляет 26%. В экспериментах на крысах было показано, что эффект «первого прохождения» не наблюдался только при интраперитонеальном введении. ГА, по-видимому, начинает разрушаться уже в тонком кишечнике. Системно доступный ГС распределяется в органах и тканях, в наибольших концентрациях обнаруживается в печени, почках и суставном хряще2,3.

Особый интерес в последнее время приобретает аппликационная терапия с использованием ГА. В ряде работ подчеркивается преимущества трансдермального способа введения лекарственного средства над пероральным, позволяющим избежать эффекта «первого прохождения» ГА в желудочно-кишечном тракте, снизить вероятность колебаний пиковых концентраций лекарственного вещества в сыворотке крови, повысить комплаентность пациента в лечении ОА4. Для повышения биодоступности лекарственных средств при трансдермальном пути введения используются вещества-проводники и нанотехнологии5. Высокая клиническая эффективность и безопасность крема, содержащего глюкозамин сульфат, в лечении ОА продемонстрирована в работе NG Guat Hua et al.. Авторы пришли к выводу, что трансдермальная форма глюкозамин сульфата при 4-недельном приеме способствует уменьшению боли и улучшению функции суставов5.

Учитывая необходимость применения длительной терапии ОА, потребность в максимальном продлении функциональной активности пациента и контроле болевого синдрома на фоне тяжелой коморбидности подавляющего числа больных, повышение безопасности проводимого лечения является актуальной.

На базах Городской клинической больницы № 1 им. Н.И. Пирогова (кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова) (г. Москва), Городской клинической больницы № 15 имени О.М. Филатова (г. Москва), ГБУЗ Нижегородской области «Городская клиническая больница №5» Нижегородского района г. Нижнего Новгорода проведено открытое, сравнительное, рандомизированное клиническое исследование по оценке эффективности, безопасности и переносимости препарата Хондроксид® Максимум, крем для наружного применения 8%, производства Лихт Фар Ист (С) Пте Лтд, Сингапур и препарата Вольтарен® Эмульгель® гель для наружного применения, производства Новартис Консьюмер Хелс СА, Швейцария, у пациентов с остеоартрозом коленного сустава.

Материалы и методы

В клиническое исследование были включены 80 пациентов (68 женщин и 12 мужчин) от 40 до 80 лет с ОА коленного сустава I-III стадий по Келгрену и интенсивностью болевого синдрома при ходьбе по ВАШ ≥ 40 мм на протяжении последних 2 недель, подписавшие информированное согласие и прошедшие рандомизацию. ОА диагностировался в соответствии с критериями ACR 1991 г. Пациенты, получавшие локальную или системную терапию с использованием препаратов, содержащих симптоммодифицирующие средства замедленного действия в течение предыдущих 2 месяцев, а также, НПВП перорально, парентерально или локально в течение предыдущих 2 недель до скрининга, не включались в исследование. На протяжении настоящего исследования пациенты не принимали системные симптоммодифицирующие препараты короткого и замедленного действия.

Клиническое исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации, правилами Надлежащей клинической практики. Проведение клинического исследования было одобрено Советом по этике при Минздраве РФ.

Продолжительность терапии исследуемыми препаратами составляла 4 недели. Период наблюдения после завершения лечения составляла 4 недели. Исследование проводилось с учетом составленного графика визитов (визит 0 - период скринингового обследования (0-5 дней), визит 1 - рандомизация, начало терапии (1-й день), визит 2 - (7-ой день); визит 3 - (28-ой день); визит 4 - (56-ой день).

После скринингового периода пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в две лечебные группы: пациентам первой группы был назначен препарат Хондроксид® Максимум крем для наружного применения 8% (нанесение на область пораженного сустава полоску в 2-3 см 3 раза в день); пациентам второй группы - Вольтарен® Эмульгель® гель для наружного применения (нанесение на область пораженного сустава полоску в 2-3 см 3 раза в день). В качестве анальгетика пациенты обеих групп могли использовать парацетамол (Панадол), таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг, 1-2 таблетки до 4 раз в сутки. Пациентам был выдан дневник для фиксации времени нанесения и дозирования исследуемых препаратов.

Оценка эффективности терапии проводилась по динамике изучаемых показателей в «целевом» коленном суставе. Первичной конечной точкой исследования явилось изменение индекса WOMAC (боль, скованность, двигательная функция) за период лечения по сравнению с исходным моментом, вторичной – через четыре недели после окончания терапии по сравнению с моментом окончания терапии.. Кроме того, оценивались интенсивность боли при пальпации (ВАШ, мм), окружность сустава (см). Общая оценка врачом «ответа на лечение» проводилась на основании следующих критериев: «хороший эффект» – уменьшение значения WOMAC (по шкале боль) на 20% и более; «удовлетворительный эффект» – уменьшение значения WOMAC (по шкале боль) менее 20%; «неудовлетворительный эффект» - отсутствие уменьшения значения WOMAC (по шкале боль). Эффективность терапии (по мнению пациента) определялась на основании субъективных ощущений: «хороший эффект», «удовлетворительный», «неудовлетворительный». Оценивалась также потребность в пероральном приеме парацетамола.

Профиль безопасности исследуемых препаратов изучался на основании переносимости и регистрации нежелательных явлений (НЯ). При возникновении НЯ оценивалась его выраженность (легкая, средняя, выраженная), связь с приемом препарата: «нет», «маловероятна», «возможна», «вероятна», «определена», «неизвестна». Лабораторный мониторинг безопасности терапии включал общий анализ крови (гемоглобин, эритроциты, лейкоциты, лейкоцитарная формула, тромбоциты, СОЭ); биохимический анализ крови (общий белок, мочевина, креатинин, АЛТ, АСТ, общий билирубин, глюкоза); общий анализ мочи (относительная плотность, рН, белок, глюкоза, эритроциты, лейкоциты). Кроме того, пациентам проводилась регистрация электрокардиограммы до и после проводимого лечения.

Статистическая обработка данных проводилась c использованием программы Statistica 6.0. Качественные показатели, представленные в форме встречаемости и процентов, сравнивались с использованием критерия хи-квадрата/точного критерия Фишера. Все данные, собранные по числовой или одинарной шкале, суммировались с определением среднего значения, среднеквадратичного отклонения, медианы и диапазона. Разности средних значений непрерывных величин между группами исследовались с применением критерия независимых выборок Стьюдента.

Результаты и обсуждение

Все пациенты завершили исследование в соответствии с протоколом. Группы статистически не различались по возрасту, росту и весу, систолическому и диастолическому артериальному давлению, клинической оценке суставного синдрома (WOMAC, боль в суставе при пальпации, окружность сустава). В обеих группах преобладали пациенты со второй рентгенологической стадией гонартроза. Сопутствующие заболевания имелись у 65 (81%) пациентов, 37 (46%) больных имели более одного заболевания. Наиболее часто встречающимися сопутствующими заболеваниями были ишемическая болезнь сердца (29% в основной и 33% в контрольной, p=0,695) и артериальная гипертензия (66% в основной и 41% в контрольной, p=0,026).

Согласно полученным результатам, в обеих группах больных наблюдалась статистически значимая положительная динамика по показателю «WOMAC Боль» со второго визита исследования, сохраняющаяся до окончания лечения (табл.1, рис. 1).

Таблица 1. Динамика показателя «WOMAC Боль» в основной (О) и контрольной (К) группах в ходе исследования.

Визит

Группа

Критерий знаков

Критерий Вилкоксона

Число совпадений**

Процент v<V*

p-уровень

Число наблюдений

p-уровень

1

К

4

25,0

0,62

39

0,20

О

6

83,3

0,22

40

0,09

2

К

35

8,6

0,000002

39

0,000009

О

34

2,9

0,00000011

40

0,000003

3

К

38

2,6

0,00000001

39

0,0000001

О

37

5,4

0,00000014

40

0,000002

4

К

37

10,8

0,000004

39

0,000001

О

37

8,1

0,00000081

40

0,0000005

* Процент v<V» указывает процент участников, у которых значение показателя изменилось в сторону его увеличения.

** Число совпадений – количество пациентов, у которых наблюдалась динамика показателя «WOMAC Боль»

Рис.1. Динамика показателя «WOMAC Боль» в основной (О) и контрольной (К) группах на фоне проводимой терапии (по визитам).

По критерию «уменьшение более чем на 20%» по «WOMAC Боль» на 2-м, 3-м визитах статистически значимых различий между группами выявлено не было. Достижение первичной конечной точки отмечалось у 34 (85%) и 30 (75%) больных основной и контрольной групп соответственно. На последнем (4-ом) визите число больных, достигших уменьшения боли по WOMAC более чем на 20%, составило 31 (80%) и 25 (63%) соответственно (табл. 2).

Таблица 2. Динамика WOMAC (по шкале «боль») в основной (О) и контрольной (К) группах в ходе исследования (количество пациентов в обеих группах)

Визит

Группа

Увеличение

Без динамики

Уменьшение от 10% до 20%

Уменьшение более чем на 20%

р*

1

К

1

35

2

1

О

5

35

1

0

2

К

3

8

7

21

0,121

О

1

12

13

15

3

К

1

4

4

30

0,502

О

2

3

2

34

4

К

4

6

5

25

0,107

О

3

3

3

31

р* - при сравнении результата «уменьшение более чем на 20%», полученного в группах, хи-квадрат критерий

Значения показателей скованности и двигательной функции по WOMAC претерпевали статистически значимую положительную динамику, начиная со 2-го визита в обеих группах больных (табл. 3, 4).

Таблица 3. Динамика показателя «WOMAC Скованность» в основной (О) и контрольной (К) группах на фоне проводимой терапии

Визит

Группа

Критерий знаков

Критерий Вилкоксона

Число совпадений**

Процент

v<V*

p-уровень

Число наблюдений

p-уровень

1

К

5

60,0

1,00

40

0,69

О

4

75,0

0,62

40

0,36

2

К

24

16,0

0,0014

40

0,011

О

27

11,1

0,00012

40

0,0006

3

К

28

3,4

0,000001

40

0,00004

О

38

7,9

0,0000005

40

0,00007

4

К

24

4,2

0,000011

40

0,00008

О

37

5,4

0,0000001

40

0,000003

* Процент v<V» указывает процент участников, у которых значение показателя изменилось в сторону его увеличения.

** Число совпадений – количество пациентов, у которых наблюдалась динамика показателя «WOMAC Скованность»

Таблица 4. Динамика показателя «WOMAC Двигательная функция» в основной (О) и контрольной (К) группах на фоне проводимой терапии

Визит

Группа

Критерий знаков

Критерий Вилкоксона

Число совпадений**

Процент

v<V*

p-уровень

Число наблюдений

p-уровень

1

К

12

58,3

0,77

40

0,46

О

14

85,7

0,016

40

0,019

2

К

38

105

0,000003

40

0,000004

О

36

11,1

0,000007

40

0,000001

3

К

39

2,6

0,00000001

40

0,0000001

О

40

5,0

0,00000003

40

0,0000004

4

К

38

15,8

0,00005

40

0,000001

О

39

5,1

0,00000005

40

0,0000001

* Процент v<V» указывает процент участников, у которых значение показателя изменилось в сторону его увеличения.

** Число совпадений – количество пациентов, у которых наблюдалась динамика показателя «WOMAC Двигательная функция»

При оценке суммарного показателя шкалы WOMAC основная и контрольная группа статистически не отличались друг от друга (рис.2).

Рис.2. Динамика суммарного показателя WOMAC в основной и контрольной группах на фоне проводимой терапии

В ходе терапии в обеих группах были достигнуты статистически значимые изменения суммарного показателя WOMAC (табл.5).

Таблица 5. Динамика суммарного показателя WOMAC в основной (О) и контрольной (К) группах на фоне проводимой терапии

Визит

Группа

Критерий знаков

Критерий Вилкоксона

Число совпадений**

Процент

v<V*

p-уровень

Число наблюдений

p-уровень

1

К

9

66,7

0,51

40

0,81

О

16

87,5

0,006

40

0,001

2

К

39

12,8

0,000007

40

0,000001

О

39

2,6

0,00000001

40

0,0000003

3

К

40

2,5

0,000000005

40

0,0000001

О

38

5,0

0,00000003

40

0,0000005

4

К

39

10,3

0,000002

40

0,0000002

О

39

5,1

0,00000003

40

0,0000001

* Процент v<V» указывает процент участников, у которых значение показателя изменилось в сторону его увеличения.

** Число совпадений – количество пациентов, у которых наблюдалась динамика суммарного показателя WOMAC

При оценке эффективности проводимой терапии число «хороших эффектов» на 2-м и 3-м визитах сопоставимы в обеих группах лечения; на 4 визите отмечалось их статистически значимое преобладание в основной группе, как по мнению пациента (р=0,0002), так и по мнению врача-исследователя (р=0,0017) (табл. 6).

Таблица 6. Оценка эффективности проводимой терапии врачом и пациентом (количество пациентов в обеих группах)

визит

Эффект

Оценка эффективности
пациентом

Оценка эффективности врачом-исследователем

К

О

Итого

К

О

Итого

2

Хороший

16

19

35

13

18

31

Удовлетворительный

17

20

37

18

19

37

Неудовлетворительный

7

1

8

9

3

12

3

Хороший

29

30

59

27

33

60

Удовлетворительный

9

10

19

12

7

19

Неудовлетворительный

2

2

1

1

4

Хороший

20

36

56

21

34

55

Удовлетворительный

15

4

19

13

5

18

Неудовлетворительный

5

5

6

1

7

Выраженность болезненности при пальпации «целевого» сустава, оцениваемая по ВАШ (мм), уменьшалась у всех больных ко 2-му визиту. Положительная динамика сохранялась в обеих группах до 4-го визита (рис.3).

Рис. 3. Динамика показателя «болезненность при пальпации целевого сустава» на фоне терапии исследуемыми препаратами в основной (О) и контрольной (К) группах

Окружность «целевого» сустава в обеих группах уменьшилась к 3-му и 4-му визитам. Положительная динамика по данному показателю сохранялась и в течение 4 недель после отмены исследуемых препаратов в основной и контрольной группах (рис.4).

Рис.4. Динамика показателя «окружность целевого сустава (в см)» на фоне терапии исследуемыми препаратами в основной (О) и контрольной (К) группах

У всех больных оценивали потребность в пероральном приеме парацетамола. Статистически значимых различий между группами в ходе лечения установлено не выявлено. Назначение препаратов Хондроксид® Максимум крем и Вольтарен® Эмульгель® гель позволили отказаться от перорального приема парацетамола к концу терапии в 40% и 45% случаев соответственно.

В ходе исследования зарегистрировано 11 (13,7%) НЯ легкой степени выраженности, среди которых 2 (по одному в каждой группе) связаны с приемом препарата, легкой степени выраженности, не требующие сопутствующего лечения и завершившиеся «выздоровлением\разрешением». Статистически значимых отклонений в лабораторных показателях, данных электрокардиографии между группами получено не было.

Принимая во внимание полученные в ходе клинического исследования данные по оценке эффективности и безопасности исследуемого препарата Хондроксид® Максимум, можно сделать вывод о его сходном с препаратом сравнения профиле эффективности и безопасности. Достижение уменьшения боли по шкале WOMAC более чем на 20% отмечено у подавляющего числа больных в основной и контрольной группах (85% и 75% соответственно). Число «хороших результатов» через 4 недели после окончания использования препаратов было статистически значимо выше в основной группе, как по мнению пациента (р=0,0002), так и по мнению врача-исследователя (р=0,0017). Таким образом, Хондроксид® Максимум со статистически значимыми различиями превосходит препарат сравнения по длительности последействия. В ходе исследования серьезных и непредвиденных НЯ не зарегистрировано. У всех пациентов показатели жизненно важных функций не имели клинически значимых отклонений на всем протяжении исследования.

Заключение

ОА, являясь наиболее распространенным заболеванием суставов, представляет собой актуальную медицинскую проблему не только из-за высокой распространенности, но и в связи с трудностью выбора оптимального подхода к лечению. Неотъемлемым компонентом терапии ОА является назначение симптоматических препаратов замедленного действия. Проведенное исследование позволяет положительно оценить применение крема для наружного применения, содержащего глюкозамин сульфат 8% (Хондроксид® Максимум), у больных ОА коленного сустава, обладающего высокой клинической эффективностью и безопасностью. Препарат оказывает отчетливый симптоммодифицирующий эффект и способствует уменьшению степени функциональной недостаточности суставов, обладает выраженным последействием, что делает актуальным использование крема Хондроксид® Максимум в лечении гонартроза.


Список литературы:

1. Johnson JE: Patient education and self‐advocacy. Managing pain in osteoarthritis. J Pain Palliat Care Pharmacother 2009; 23:171‐173.

2. McAlindon T.E., LaValley M.P., Gulin J.P., et al. (Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis. A systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA 2000;283(11):1469—75.)

3. Kirkham SG, Samarasinghe RK: Review article: Glucosamine. J Orthop Surg (Hong Kong) 2009; 17:72‐76.

4. Prausnitz MR, Langer R: Transdermal drug delivery. Nat Biotechnol 2008; 26:1261‐1268.

5. Muller CE: Prodrug approaches for enhancing the bioavailability of drugs with low solubility. Chem Biodivers 2009; 6:2071‐2083.

6. NG Guat Hua, Lee Yu Ming, Jonatan Obaje. A transdermal glucosamine formulation improves osteoarthritic symptoms in an open clinical survey. Int J Pharm Pharm Sci, Vol 3, Suppl 3, 2011, 80­83.

Назад ко всем статьям